Proteiinien kuumentaminen kehon lämpötilaan paljastaa uusia lääkekohteita | Cilostazol

Proteiinien kuumentaminen kehon lämpötilaan paljastaa uusia lääkekohteita

Tämä artikkeli on arvosteltu Science X:n mukaan toimituksellinen prosessi
ja politiikkaa.
Toimittajat on korostanut seuraavia ominaisuuksia ja samalla varmistanut sisällön uskottavuuden:

faktatarkistettuna

vertaisarvioitu julkaisu

luotettava lähde

oikoluku


TRPM4:n yleiset rakenteetkylmä sidottu n2+ ja TRPM4lämmin sidottu n2+Noin2+ ja DVT tai n2+ ja ATP. Rakenteet esitetään sarjakuvassa yhden alayksikön pintaesityksenä kalvon suuntaisesti (ylärivi) tai solunsisäiseltä puolelta (alarivi). Luotto: Luonto (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-07436-7

× kiinni


TRPM4:n yleiset rakenteetkylmä sidottu n2+ ja TRPM4lämmin sidottu n2+Noin2+ ja DVT tai n2+ ja ATP. Rakenteet esitetään sarjakuvassa yhden alayksikön pintaesityksenä kalvon suuntaisesti (ylärivi) tai solunsisäiseltä puolelta (alarivi). Luotto: Luonto (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-07436-7

Jotkut proteiinit muuttavat muotoaan joutuessaan alttiiksi erilaisille lämpötiloille ja paljastavat aiemmin tuntemattomia sitoutumiskohtia lääkkeille, uusi tutkimus on löytänyt.

löydökset, julkaistu sisään Luonto, voisi mullistaa suuren osan biologiasta muuttamalla perusteellisesti tapaa, jolla proteiinien rakennetta tutkitaan ja hyödynnetään lääkesuunnittelussa. Tutkimusta johtivat Van Andel -instituutin Ph.D. Juan Du ja Ph.D Wei Lü.

Proteiineja tutkitaan yleensä matalissa lämpötiloissa niiden stabiilisuuden varmistamiseksi. Uusi tutkimus kuitenkin osoittaa, että tietyt proteiinit ovat erittäin herkkiä lämpötilalle ja muuttavat muotoaan ruumiinlämmössä katsottuna.

“Proteiinien tutkimiseen käyttämämme menetelmät vaativat pitkän aikaa niiden olevan kylmiä tai jäädytettyjä. Mutta todellisessa maailmassa ihmisen proteiinit ovat olemassa ja toimivat kehon lämpötilassa”, Du sanoi. “Tutkimuksemme kuvaa uutta tapaa tutkia proteiineja ruumiinlämmössä ja paljastaa, että jotkut proteiinit muuttavat rajusti rakenteitaan lämpiminä, mikä avaa uusia mahdollisuuksia rakenteelliseen lääkekehitykseen.”

Proteiinit ovat kehon molekyylityöhevosia. Niiden muoto ohjaa sitä, kuinka ne ovat vuorovaikutuksessa muiden molekyylien kanssa tehdäkseen työnsä. Määrittämällä proteiinin rakenteen tutkijat voivat luoda piirustuksia, jotka ohjaavat tehokkaampien lääkkeiden kehittämistä, aivan kuten lukkosepät suunnittelevat avaimia tiettyihin lukoihin sopiviksi.


Proteiineja tutkitaan yleensä matalissa lämpötiloissa. Uusia löytöjä Dr. Juan Du ja Dr. Wei Lu:n laboratoriot Van Andel -instituutissa osoittavat kuitenkin, että tietyt proteiinit, kuten TRPM4, ovat erittäin herkkiä lämpötilalle ja muuttavat muotoaan kehon lämpötilassa katsottuna. Tämä muutos voi paljastaa aiemmin piilotetut lääkkeensitomiskohdat. Du Labin ja Lü Labin, Van Andel Instituten luvalla. Luotto: Du Lab ja Lü Lab, Van Andel Institute

Vaikka tiedetään hyvin, että lämpötila vaikuttaa kehon molekyylitoimintoihin, proteiinien tutkiminen fysiologisessa lämpötilassa on ollut teknisesti haastavaa. Du- ja Lü-laboratorioiden tutkimus kuvaa, kuinka he selvisivät näistä ongelmista, ja tarjoaa tutkijoille tiekartan omissa kokeissaan.

Tutkimus keskittyi proteiiniin nimeltä TRPM4, joka tukee sydämen toimintaa ja aineenvaihduntaa, mukaan lukien insuliinin vapautumista. Sellaisenaan TRPM4 liittyy muun muassa aivohalvaukseen, sydänsairauksiin ja diabetekseen.

TRPM4:n visualisoimiseksi kehon lämpötilassa ryhmä käytti hyväkseen VAI:n tehokasta kryoelektronimikroskooppisarjaa (cryo-EM), jonka avulla tutkijat voivat flash-jäädyttää proteiineja ja kerätä yksityiskohtaisia ​​kuvia niiden rakenteista. Matalan lämpötilan näytteen käyttämisen sijaan tohtoritutkija Jinhong Hu, Ph.D., ja kollegat Du- ja Lü-laboratorioissa lämmittivät näytteen ruumiinlämpöiseksi ennen sen pikapakastamista. Näin tehdessään he havaitsivat, että ligandit – proteiineihin sitoutuvat molekyylit – ovat vuorovaikutuksessa täysin erilaisten kohtien kanssa TRPM4:ssä ruumiinlämmössä kuin alemmissa lämpötiloissa.

Tämän päivän tutkimuksen vaikutukset ovat kauaskantoisia ja vahvistavat proteiinien tutkimisen tärkeyttä kehon lämpötilassa, jotta voidaan varmistaa fysiologisesti merkityksellisten lääkkeiden sitoutumiskohtien tunnistaminen.

Muita kirjoittajia ovat Sung Jin Park, Ph.D., Tyler Walter, Ph.D., Ian J. Orozco, Ph.D., Garrett O’Dea ja Xinyu Ye VAI:sta. Kryo-EM-tiedot kerättiin VAI:n Cryo-EM Coressa ja David Van Andelin Cryo-Electron Microscopy Suitessa.

Lisää tietoa:
Jinhong Hu et al., Fysiologinen lämpötila ohjaa TRPM4-ligandin tunnistusta ja porttia, Luonto (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-07436-7

Lehden tiedot:
Luonto


Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *